核酸药物作为一种新型治疗方法，已经成为了当前生物医学研究的热点之一。与小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，具有“治本”的特点。近年来，核酸药物在研究和应用方面取得了许多前沿进展，如核酸药物递送系统的改进、核酸药物的共传递、利用外部刺激释放智能纳米药物中的核酸药物、以及核酸药物在临床应用方面的前沿进展等。此外，RNA干扰技术、反义DNA技术、ASO技术等前沿技术和方法的应用，为核酸药物的研究和临床应用提供了更为广阔的发展空间。
一、核酸药物的制备方法
1.化学合成法
核酸药物的化学合成法包括固相合成和液相合成两种方法。固相合成是将核酸分子通过化学键的形式连接在一起，最终形成完整的药物分子。液相合成则是通过直接混合化合物的方式制备药物分子。
固相合成是核酸药物制备中应用最广泛的方法。它是通过在聚苯乙烯微珠表面固化亲核基团，之后反复进行亲核反应和脱保护反应，最终合成出完整的核酸分子。在这个过程中，可以根据需要引入各种化学修饰基团，如磷酸酯、甲基化等，以达到药物的特定效果。
2.酶切法
酶切法是通过核酸酶的作用，在目标序列上进行酶切，将核酸药物制备出来。这种方法最大的优点是可以在大规模的反应体系中进行，且反应速度快。同时，它也可以用于制备具有特定序列、长度和修饰的核酸药物。
3.化学修饰法
核酸药物的制备中，化学修饰法是一种常用的策略。通过对核酸分子进行化学修饰，可以改变其性质、稳定性和药理特性，以提高药物的效果和选择性。常见的核酸药物化学修饰方法包括磷酸基团修饰、核苷酸碱基修饰、糖修饰、核酸标记修饰等。这些化学修饰方法可以单独应用或结合使用，根据目标药物的特性和需求来设计制备方案。
二、核酸药物的新型递送系统
纳米颗粒递送系统是目前常用的一种核酸药物新型递送系统。它利用纳米材料作为药物载体，将药物精准地输送到病灶部位的一种技术。核酸药物的纳米颗粒递送系统主要包括脂质体、聚合物、金属纳米颗粒等多种类型。这些纳米材料可以通过静电吸附、共价键和物理吸附等方式将核酸药物包裹在内部，并通过改变表面的功能基团来实现靶向递送。在递送过程中，纳米材料可以保护核酸药物避免被降解，提高药物的稳定性和半衰期。
目前，核酸药物的纳米颗粒递送系统已被广泛应用于肿瘤治疗、基因治疗和疫苗递送等领域。例如，脂质体递送系统已被用于递送siRNA治疗肿瘤，聚合物纳米粒子递送系统已被用于递送mRNA和CRISPR/Cas9基因编辑系统治疗遗传性疾病。
1.脂质纳米颗粒（LNPs）
脂质纳米递送系统（LNPs）是应用最广泛的非病毒核酸载体，主要原因是由于其在生理液体中稳定的纳米结构。LNPs递送系统由多种不同的脂质分子组成，其核心由疏水性脂质分子构成，这些分子通常是脂肪酸、胆固醇和其他脂质类物质。这些膜类物质包裹着水溶性的核酸药物或其他药物，形成了一个稳定的纳米颗粒。由于它们的脂质成分，LNPs具有良好的生物相容性和生物降解性，因此被广泛应用于药物递送领域。例如，LNPs可以被用于递送siRNA来抑制靶基因的表达，从而治疗一些遗传性疾病和癌症等疾病。此外，LNPs还可以被用于递送mRNA来激发免疫系统的反应，以对抗病原体或癌细胞。
LNPs通常包括可电离和阳离子脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇脂质。LNPs在粒子核心内具有胶束结构，比脂质体具有更好的动力学稳定性和更刚性的形态。生成LNP-核酸的方法包括洗涤剂透析和乙醇装载技术，基于快速混合技术的微流控混合方法和交错人字形混合方法。
LNPs递送系统的优势在于，它可以有效地将药物递送到目标细胞中，并且可以提高药物在体内的稳定性和生物利用度。此外，LNPs 还具有高度的特异性，可以被设计成靶向特定的细胞或组织，从而降低对非目标组织的影响。
2.聚合物纳米颗粒
聚合物纳米颗粒是使用天然聚合物，如葡聚糖、壳聚糖、环糊精或合成聚合物制备，从而可以制造出具有不同组成和结构的聚合物纳米颗粒。最常见的聚合物纳米颗粒形式是纳米胶囊和纳米球，它们有多个亚类，如多聚物、聚合体和树枝状大分子。聚合物纳米颗粒具有合成和简单、结构多样性、合成可扩展性、高转染率、基因免疫原性和良好的生物相容性等优点，是最有前途的核酸药物纳米递送材料之一。
多聚物包含阳离子聚合物，例如，PEI、壳聚糖和可生物降解的聚酯，它们通过静电相互作用与核酸结合并凝聚成小而紧密的结构。缩合的过程是由熵驱动的，当阳离子聚合物与核酸混合时，多聚物自发产生。对于它们的制备，通常使用相对于寡核苷酸的过量阳离子聚合物，这会产生表面带正电荷的颗粒，并更好地将核酸凝聚成更小尺寸的纳米颗粒。核酸被包裹在聚合物基质中，并受到聚合物链的保护，这可以立体地阻止核解酶的进入。此外，通过引入疏水元素，例如烷基，以通过疏水聚集或通过在颗粒核心内加入共价交联剂来促进颗粒形成，可以实现聚合物的更高的包装稳定性。
聚合体，也称为聚合囊泡，是由两亲嵌段共聚物通过疏水作用自组装而成的。两亲性嵌段共聚物的亲水性决定了其自组装形态。一般情况下，聚合体的亲水性约为35±10%。聚合物的制备方法主要采用脂质体得方法，包括直接溶解共聚物、膜复水、溶剂交换和探头超声。通常，由于生物大分子的亲水性，各种核酸，如pDNA、ASOs和siRNA，可以很好地被包裹到聚合物囊泡的内部水核中。由ABC三嵌段共聚物形成的具有不对称膜的聚合体被用来增加内水核的体积，改善核酸包裹性。
2.金属纳米颗粒
金属纳米颗粒是一种具有良好生物相容性和生物安全性的递送载体，可以将药物精准地输送到目标细胞中，从而提高药物的疗效和减少对健康细胞的损伤。金属纳米颗粒具有较小的粒径和大的比表面积，能够通过细胞膜的渗透和吞噬作用进入细胞内部，从而实现对细胞的准确定位和高效递送。此外，金属纳米颗粒还具有良好的可控制性和稳定性，可以通过表面修饰等手段控制其生物学性质和药物释放行为，从而实现更为精准的治疗效果。
在药物递送方面，金属纳米颗粒具有广泛的应用前景。例如，银纳米颗粒可以通过抑制微生物的生长和繁殖来实现抗菌和消炎的治疗效果。金纳米颗粒可以作为肿瘤治疗药物的载体，通过控制药物的释放行为和靶向性，实现对肿瘤细胞的准确杀灭。铁氧化物纳米颗粒可以作为磁性递送载体，结合外部磁场的作用，实现对药物的快速定位和输送。氧化锌纳米颗粒则可以用于治疗皮肤病等表浅病变，通过控制药物的输送深度和释放行为，实现对病变区域的精准治疗。
三、同时传递多种核酸进行协同治疗
通过同时将两种（或更多）的核酸药物递送到靶部位，治疗效果应该会大大提高。即使是使用单一模式的核酸药物难以治愈的严重疾病，也可能得到令人满意的治疗效果。复杂的纳米载体可以在设计上精确地构建，在合成的纳米结构中，两种或两种以上不同的核酸药物可以被封装在适当的环境中，并递送到所需的位置。每种治疗药物的释放时间也可以得到控制。在实际应用中，可以通过多种方式实现核酸药物的共传递，例如将不同的核酸药物包装在同一个纳米粒子中，或者将它们分别包装在不同的纳米粒子中进行共传递。同时，也可以通过化学修饰等手段，将不同的核酸药物连接在一起，形成复合药物进行共传递。无论采用哪种方式，共传递可以提高治疗效果，降低药物的毒副作用，并且有助于减少治疗的剂量和频率，提高患者的依从性。
1.反义DNA和siRNA的共传递
同时递送反义DNA和siRNA的纳米粒子是一种新型递送策略。这种纳米粒子通常由多个功能单元组成，包括核酸组分、靶向分子、递送载体等。其中，核酸组分包括反义DNA和siRNA，靶向分子可以选择性地识别靶细胞，递送载体可以保护核酸组分并促进其递送到细胞内。在这种纳米粒子中，反义DNA和siRNA通常被分别包装在不同的载体中，然后再将两个载体合并成一个纳米粒子。这种策略可以充分利用不同载体的优点，比如病毒载体具有高效的转染性，脂质体则具有良好的稳定性和递送效果。同时，这种策略也可以减少不同载体之间的相互干扰，提高核酸递送的特异性和效率。
在纳米粒子递送反义DNA和siRNA的过程中，需要考虑许多因素，比如纳米粒子的大小、形状、表面性质等。这些因素可以影响纳米粒子的稳定性、递送效率和细胞毒性等。为了实现高效的核酸递送和治疗效果，需要通过不断的优化和改进，提高纳米粒子的性能和稳定性。
2.反义DNA与CRISPR/Cas9的共传递
反义DNA和CRISPR/Cas9的共传递可以实现对基因表达的双重调控，即既可以实现基因的精准编辑，又可以实现基因的抑制。具体实现方式可以通过将Cas9/sgRNA和反义DNA合并成一组，并包裹在同一个纳米粒子中，或者分别包裹在不同的纳米粒子中，通过共同递送到细胞内实现对基因的双重调控。在共传递过程中，Cas9/sgRNA可以实现对基因组的精确编辑，而反义DNA则可以实现对靶向mRNA的抑制。反义DNA通常是由短DNA序列组成，可以与mRNA靶向互补配对，形成RNA/DNA双链分子，从而阻止mRNA的翻译和蛋白质的合成。通过将Cas9/sgRNA和反义DNA共同递送到细胞内，可以实现对基因表达的双重调控，从而达到更好的治疗效果。
将Cas9/sgRNA和反义DNA共同传递应用于协同肿瘤治疗可以达到更好的治疗效果。其中，靶向肿瘤相关基因PLK1是一种常见的策略。PLK1是一种重要的蛋白激酶，参与了细胞周期的调控和细胞分裂的过程。PLK1的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关，因此被认为是一种潜在的治疗靶点。具体实现方式可以通过将Cas9/sgRNA和反义DNA合并成一组，并包裹在同一个纳米粒子中，或者分别包裹在不同的纳米粒子中，通过共同递送到肿瘤细胞内实现对PLK1基因的双重调控。其中，Cas9/sgRNA可以实现对PLK1基因的编辑，而反义DNA则可以实现对PLK1 mRNA的抑制，从而实现对PLK1基因的双重调控。
3.反义DNA和DNAzyme的共传递
反义DNA和DNA酶是两种常见的核酸药物，它们可以通过共递传来实现协同治疗。DNAzyme是一种具有催化功能的DNA分子,能够特异性识别并催化切割靶标信使RNA。DNAzyme的结构类似于一条DNA链，但它包含一个催化区域，可以识别靶向RNA并切割它。因此，DNAzyme可以被用于切断病毒或癌细胞的RNA，从而实现对这些疾病的治疗。DNAzyme的递送方法与反义DNA类似，通常通过载体递送到细胞内。载体可以是病毒、纳米粒子或其他生物材料。一旦DNAzyme进入细胞，它可以识别并切割目标RNA，从而达到特定基因表达的抑制作用。
反义DNA和DNAzyme的共传递是指将含有反义DNA和DNAzyme的载体同时递送到细胞内，实现对特定基因的协同抑制。
具体的原理是，反义DNA可以与目标mRNA互补配对，从而抑制其翻译，从而达到特定基因表达的抑制作用。而DNAzyme是一种特定的DNA酶，可以识别并切割特定的RNA靶分子。当DNAzyme被递送到细胞内时，它可以识别并切割目标mRNA，从而达到特定基因表达的抑制作用。
反义DNA和DNAzyme在基因治疗中具有不同的应用，但它们可以结合起来实现更好的治疗效果。例如，在肿瘤治疗中，可以使用反义DNA抑制癌细胞的生长和增殖，同时使用DNAzyme切割癌细胞中的特定RNA分子，从而达到更好的治疗效果。此外，反义DNA和DNAzyme还可以通过不同的途径共同传递，例如通过病毒载体或纳米粒子等方式，以实现更高效的共同治疗。在共递传中，反义DNA和DNA酶通常会被载体材料所包裹，形成一种纳米粒子递送系统。这种系统可以提高药物的生物利用度和稳定性，同时也可以增强药物的靶向性和治疗效果。
四、利用外部刺激释放核酸药物
1.光诱导释放siRNA
光诱导释放siRNA技术是一种新兴的基因治疗技术，它利用光敏性纳米材料作为载体，将siRNA引导至特定的细胞或组织，通过光敏化作用实现siRNA的局部释放，从而达到精准治疗的效果。其原理主要涉及光敏化、siRNA递送和光诱导释放三个方面。
一是光敏化。光敏化是指在光敏材料暴露于特定波长的光线下，可以产生一系列化学反应的过程。其中最常用的光敏材料是叶酸或氯质酸等，它们在光敏化作用下会形成活性氧物质，进而引起载体的局部破坏，从而实现siRNA的释放。
二是siRNA递送。siRNA是一种小分子RNA，可以通过靶向作用靶向到特定的基因，从而实现基因的抑制。然而，siRNA本身很难进入细胞内部，因此需要载体的帮助。纳米材料是一种常见的siRNA递送载体，可以将siRNA包裹在内部，通过靶向作用，将siRNA引导至目标细胞或组织。
三是光诱导释放。在光敏材料暴露于特定波长的光线下，会形成活性氧物质，进而引起载体的局部破坏，从而实现siRNA的局部释放。这种局部释放的优点是可以达到精准治疗的效果，同时减少对健康细胞的损害，从而提高治疗的安全性和有效性。
2.光诱导CRISPR/Cas9系统
光诱导CRISPR/Cas9系统基于光敏分子的原理，即通过光照射激活或解除保护分子，来控制CRISPR/Cas9的靶向性。在这种系统中，CRISPR/Cas9复合物被包裹在光敏保护分子中，这些分子可以通过光照激活或解除保护，从而控制CRISPR/Cas9的释放和靶向性。
目前，有两种主要类型的光敏保护分子被用于光诱导CRISPR/Cas9系统：光敏保护核酸和光敏保护小分子。其中，光敏保护核酸包括光敏DNA和光敏RNA，它们可以通过光照释放CRISPR/Cas9复合物。相比之下，光敏保护小分子则是通过化学合成制备的光敏分子，可以与CRISPR/Cas9复合物结合，并在光照下释放。除了光敏保护分子的选择外，光诱导CRISPR/Cas9系统的另一个重要因素是光照的选择和条件。例如，需要选择适当波长和光照强度，以确保光照不会对细胞或生物体造成不良影响。此外，光照的时间和位置也需要控制，以确保CRISPR/Cas9复合物的精确释放和靶向性。
光诱导CRISPR/Cas9系统的优点在于其能够提高CRISPR/Cas9的靶向性和精准性，从而减少对非靶向DNA的影响。此外，光敏保护分子可以通过化学合成制备，易于大规模生产，并且可以通过化学修饰进行功能改变。此外，该系统还可以用于对单个细胞进行基因组编辑，从而实现细胞水平的精准调控。
3.核酸药物活性的光直接调控
光诱导核酸药物活性调控技术的原理是通过将核酸药物与光敏剂结合，当受到特定波长的光照射时，光敏剂会发生光化学反应，从而导致载体结构的改变，释放核酸药物。具体来说，光敏剂（如光敏染料、光敏聚合物等）可以与核酸药物载体（如脂质体、聚合物等）结合，形成光敏核酸药物复合物。当这种复合物受到特定波长的光照射时，光敏剂会吸收光能，发生光化学反应，导致复合物结构的改变，最终释放核酸药物。
这种技术具有精确调控核酸药物释放的优点，可以在特定时间和位置释放药物，从而提高药物疗效，减少副作用。此外，这种技术还可以通过调节光敏剂的光敏性、波长选择等参数，实现对药物释放的精确控制。值得注意的是，光敏剂的选择和合理设计是光诱导核酸药物活性调控技术的关键。目前，这种技术还存在一些挑战和问题，如光敏剂的毒性、光源的稳定性等，需要进一步的研究和改进。
五、核酸药物的临床应用
1.在肿瘤治疗中的应用
在肿瘤治疗中，核酸药物主要通过以下几种机制发挥作用：一是抑制癌细胞增殖。核酸药物通过干扰癌细胞的DNA合成和修复，阻止癌细胞的增殖，从而达到抑制肿瘤生长的目的。二是诱导癌细胞凋亡。核酸药物可以通过干扰癌细胞的基因表达和信号转导通路，诱导癌细胞凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。三是抑制血管生成。癌细胞需要新生血管的支持才能生长和扩散，核酸药物可以通过抑制血管生成通路，削弱癌细胞的生长和扩散能力。
目前，RNA干扰治疗已经成为肿瘤治疗领域的研究热点之一。在RNA干扰治疗中，主要利用RNAi分子来抑制肿瘤相关基因的表达，从而达到治疗肿瘤的效果。目前，RNAi分子已经被广泛应用于肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中。例如，siRNA-EGFR、siRNA-VEGF、siRNA-Bcl-2等RNAi分子已经被成功应用于肿瘤治疗，并且取得了较好的临床疗效。RNA干扰治疗可以通过多种方式实现RNAi分子的输送，例如通过病毒载体或纳米颗粒等方式将RNAi分子输送到肿瘤细胞中。
与传统的治疗方法相比，RNA干扰治疗具有很多优点。首先，RNAi分子具有高度的特异性和选择性，可以精确地靶向肿瘤细胞中的基因，最大限度地减少对正常细胞的损伤；其次，RNAi分子可以通过不同的方式输送到肿瘤细胞中，包括病毒载体、纳米颗粒等，从而增加其治疗效果；此外，RNA干扰技术可以同时靶向多个肿瘤相关基因，具有较高的治疗效果。
2.在遗传性疾病治疗中的应用
核酸是生物体中负责遗传信息传递和存储的重要分子，其在遗传性疾病治疗中具有重要的应用价值。遗传性疾病是由于遗传物质发生突变或缺陷而引起的疾病，常见的遗传性疾病包括血友病、囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症等，这些疾病缺乏有效的治疗手段，给患者带来了巨大的痛苦和挑战。核酸在这些疾病的治疗中发挥着重要的作用，其具有精准和高效的特点，可以对遗传物质进行修复和调节，从而实现对遗传性疾病的治疗和防治。
核酸在遗传性疾病治疗中的应用主要包括两类：基因修复和基因调控。基因修复是指通过核酸技术，对缺失或突变的基因进行修复和替换，从而恢复正常的遗传信息传递和存储。例如，在血友病治疗中，通过将正常的凝血因子基因导入患者体内，可以实现对凝血因子的有效替换，从而恢复正常的凝血功能。在囊性纤维化治疗中，可以通过导入正常的CFTR基因，恢复其在细胞内的正常功能，从而减轻病情和症状。基因修复技术在遗传性疾病治疗中具有广泛的应用前景，但其在递送和稳定性等方面仍面临一些挑战，需要进一步的研究和优化。
基因调控是指通过核酸技术，对正常或异常基因表达进行调控和调整，从而实现对遗传性疾病的治疗和防治。例如，在脊髓性肌萎缩症治疗中，可以通过RNA干扰技术，抑制异常基因的表达，从而减轻病情和症状。在遗传性癌症治疗中，可以通过CRISPR-Cas系统，调整癌细胞的基因表达，从而实现对癌细胞的杀灭和治疗。
3.在传染病治疗中的应用
在传染病治疗中，传统的抗病毒和抗菌药物已经广泛应用，但是一些疾病仍然难以治愈或者存在耐药性，这时核酸药物就可以作为一种新型的治疗手段，用于治疗传统药物难以治愈的疾病。目前，核酸药物在传染病治疗中主要应用于病毒性感染和细菌性感染等方面。
在病毒感染方面，核酸药物主要应用于以下几个方面：一是抑制病毒复制。核酸药物可以通过靶向病毒的RNA或DNA，干扰病毒的复制过程，从而达到抑制病毒复制的目的。如利巴韦林可以用于治疗乙型肝炎病毒感染，阿昔洛韦可以用于治疗单纯疱疹病毒感染等。二是抑制病毒蛋白合成。核酸药物可以通过靶向病毒的mRNA，抑制病毒蛋白的合成，从而达到抑制病毒复制和生长的目的。如瑞德西韦可以用于治疗新冠病毒感染。
在细菌感染方面，核酸药物主要应用于以下几个方面：一是抑制细菌生长。核酸药物可以靶向细菌的DNA或RNA，干扰细菌的生长和复制过程，从而达到抑制细菌生长的目的。如氟喹诺酮可以用于治疗革兰氏阴性杆菌感染等。二是抑制细菌蛋白合成。核酸药物可以通过靶向细菌的mRNA，抑制细菌蛋白的合成，从而达到抑制细菌生长和繁殖的目的。如利福平可以用于治疗结核病等。
六、核酸药物的商业展望
目前，核酸药物市场规模较小，但是随着相关技术的不断进步和应用领域的拓展，核酸药物在治疗多种疾病方面已经显示出了很好的效果，因此在未来的商业化和市场化方面具有广阔的前景。
一是市场潜力巨大。核酸药物市场具有巨大的潜力，未来有望成为医药行业的重要增长点。据市场研究机构Grand View Research的数据显示，全球核酸药物市场规模预计将在2028年达到2,500亿美元。其中，RNA干扰技术的市场规模将在2028年达到710亿美元，ASO技术的市场规模将在2028年达到1,260亿美元。这表明核酸药物市场具有广阔的前景和发展空间。随着市场的扩大，核酸药物的价格也将逐步下降，使得更多的患者可以受益于这些新型药物。
二是技术不断进步。随着技术的不断进步，核酸药物的研究和应用得到了极大的推动。RNA干扰技术、ASO技术和CRISPR/Cas9基因编辑技术等新技术的不断发展和应用，为核酸药物的研究和开发提供了新的思路和方法。此外，随着合成核酸技术的不断改进，核酸药物的纯度和稳定性得到了提高，这将进一步推动核酸药物的研究和应用。
三是治疗效果显著。核酸药物在治疗肝癌、乳腺癌等疾病方面已经显示出了很好的效果，这也为其商业化和市场化带来了重要的支撑。例如，在肝癌治疗方面，siRNA技术已经被用于抑制肿瘤相关基因的表达，从而达到治疗肝癌的效果。在乳腺癌治疗方面，ASO技术已经被用于抑制HER2基因的表达，从而达到治疗乳腺癌的效果。这些治疗效果的显著性将进一步推动核酸药物的商业化和市场化。
四是多家公司积极布局。目前，全球多家公司正在进行核酸药物的研究和开发。例如，Alnylam、Ionis、Regulus和Arrowhead等公司在RNA干扰技术方面处于领先地位；Sarepta和Akcea等公司在ASO技术方面处于领先地位；Intellia、CRISPR Therapeutics和Editas等公司在CRISPR/Cas9基因编辑技术方面处于领先地位。这些公司的积极布局和投入，将进一步推动核酸药物的商业化和市场化。
五是挑战仍然存在。虽然核酸药物具有巨大的商业前景，但是在商业化过程中仍面临着一些挑战。首先，核酸药物的生产成本较高，这将影响其商业化和市场化的速度和规模。其次，核酸药物的稳定性和纯度仍然需要进一步提高。此外，核酸药物还需要长时间的跟踪观察和大规模的临床试验。
为了克服核酸药物商业化过程中的挑战，需要采用创新的技术和商业模式。一是需要发展更加高效和可靠的递送技术，以便将核酸药物送入特定的细胞或组织中。二是需要开发新型的核酸药物，包括小分子RNA和DNA药物等，以拓宽应用领域。此外，还需要建立更加严格的标准和监管体系，保障核酸药物的安全性和有效性。
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作者：冯心宜、李积宗、孟海华、秦杰。作者单位：上海市生物医药科技发展中心。