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肿瘤免疫细胞治疗进展：更加理性的探索前行
发布日期：2020-01-13
来源：上海市科学学研究所
细胞治疗无疑将成为未来医疗的一大支柱，而肿瘤免疫细胞治疗正是近年来的聚焦重点之一。伴随着肿瘤免疫细胞治疗产品进入商业化探索阶段，近两年全球范围内参与细胞治疗的企业持续增加，各国政府投入和扶持力度显著增强，医药巨头重金加码。SISS产研综合分析国内外相关报道，对肿瘤免疫细胞治疗的最新进展作了述评。 一、技术进展：过继性细胞治疗发展方向日渐明朗 肿瘤免疫细胞治疗主要包括树突状细胞/细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）和过继性细胞治疗（ACT）等。近期进展在过继性细胞治疗中有较多体现，除了嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）治疗之外，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）治疗和肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）治疗等在实体瘤方面也有所突破。 01CAR-T疗法：运用辅助激活策略和开展联合治疗是热点 诺华制药的Kymriah和吉利德的Yescarta这两款靶向CD19抗原疗法已经相继获得美国食品药品监督管理总局（FDA）和欧盟批准上市，但对于CAR-T细胞治疗产品而言，T细胞的收集、扩增和纯化的整套制备工艺技术的发展还处于初级阶段，瘤异质性以及肿瘤微环境与细胞治疗的关系尚不明确也会导致患者个体之间疗效相差甚远。因此，基于细胞生物学机制对CAR-T细胞进行设计改良或通过辅助策略激活CAR-T细胞来应对CAR-T疗法术后复发预计将是未来一段时间的研究热点。如近期美国国家癌症中心（NCI）的研究表明，通过磁珠技术正向选择CD4+ 和CD8+ T细胞，能够提高起始T细胞的纯度，从而激活CAR-T细胞，提升治疗效果。另外，研究者们发现阻断PD-1/PD-L1信号通路也可能改善CAR-T细胞疗法的治疗效果。因此，通过将CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂或其他免疫调节疗法联合使用，也将是未来临床实践的重要方向。 02TCR-T疗法：从对实体瘤具有功效到开发多种适应症药物 目前，针对NY-ESO-1、MAGE-A3两种靶点的TCR-T技术在晚期软组织肿瘤的应用中已经初步积累了有效性数据，并且临床证明副作用相对于CAR-T来说也更加可控。2017年8月，凯特制药公布了其以MAGE-A3为靶点的TCR-T疗法在治疗转移性实体瘤（宫颈癌、尿路上皮癌）的实验数据，证明了TCR-T细胞针对实体瘤的功效。另外也有少量初创公司开始致力于TCR-T疗法的开发，比如创新型免疫疗法的新锐Adaptimmune Therapeutics公司，葛兰素史克与其合作获得了NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权，并计划将此技术围绕滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多种适应症开发细胞药物。 03TIL疗法：压缩筛选和大规模扩增所需时间至关重要 TIL疗法已经在多种类型实体瘤中展示了出色的临床治疗结果。与CAR-T和TCR细胞疗法的相比，TIL疗法是由癌细胞中多种抗原的T细胞组成，因此可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应。同时，由于TIL疗法使用的是未经基因改造的天然细胞，更有利于避免脱靶效应和激发细胞因子释放综合征等引发细胞疗法毒副作用的反应发生。在2019年6月的ASCO年会上，由Iovance Biotherapeutics公司开发的用于治疗宫颈癌的TIL疗法受到广泛关注（晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率达到44%）。该公司计划在2020年递交生物制剂许可申请（BLA）。但是，在有限时间内对TIL细胞进行筛选和大规模的扩增才能在其他癌症类型中成功应用（目前整个制备过程大概需要10周，需要压缩到1个月以下），这也是未来TIL疗法发展的方向。
图1：TIL疗法实现过程（图片来源：Iovance Biotherapeutics Corporation Presentation） 
表1：TIL疗法主要开发主体及进展 二、产业发展：标准化和低成本生产路径亟待解决 CAR-T的研究性新药（IND）临床试验采用的第一代制造工艺实际上并不具备商业适用性。伴随着相关药物在临床上应用逐渐成熟，如何实现标准化和成本可控的商业化生产成为肿瘤免疫细胞治疗产业化的最棘手问题，而自动化的制备工艺为此提供了有效的途径。其标准化的制备过程也更加有利于对细胞回收率、细胞活性及纯度方面进行有效控制。赛思卡、美天旎等企业已经在这方面开展了相关的探索，通过开发相关设备为CAR-T疗法和CAR-NK疗法开发商提供自动化细胞制造和控制（CMC）解决方案。 根据相关报道，自动化细胞制备流程被证实能够有效提高细胞的产量，并且缩减了原料采集时间和治疗管理时间。例如，赛思卡CAR-TXpress™平台从血液制品中分离特定的细胞群所需的总时间约2小时，比流式细胞仪（FACS）/磁珠分选（MACS）平台快4-8小时。可以预见，未来除了自动化细胞制备系统，数字化的过程追溯体系和智能化的过程管理体系也是未来产业化发展的必须。 三、政策环境：从审批监管到医保支付助推疗法落地 01审批监管：FDA出台系列新政 为应对细胞疗法快速发展的需要，美国FDA正在努力扩展评估小组，计划专门围绕相关产品增加约50名临床评审员，最大限度利用快速通道加速创新型疗法的审批，确保急缺药品能够及时进入市场。同时，在产品上市后给予更加严格的跟进和密切的监控以防控此类药品的风险，保证新疗法规范安全发展。 其次，FDA计划推出允许小型研发公司和研究机构联合申请新生物制剂许可证的鼓励性制度。即小型研发公司和研究机构可以按照共同的协议来集合临床数据，该项制度为自身没有能力开展大型临床试验的机构进行联合临床研究提供了更多的可能性。 另外，FDA正在计划出台一系列针对热门产品开发的指导性文件，希望在药物开发框架中引入新政策进行指导，作为推进CAR-T和其他细胞治疗产品开发的科学准则。并通过现有技术和检查辅助药物开发者以安全、可靠和兼顾成本效益的方式开发细胞类产品。
图2：FDA关于推进安全有效细胞和基因疗法开发的新政策声明（图片来源：FDA网站） 02定价与医保支付：美日探索释放积极信号 为了增加天价肿瘤免疫细胞治疗药物的可及性，各国已经开始探索医保覆盖CAR-T治疗费用的可行性方案。2019年，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）正式将CAR-T细胞治疗纳入医保，宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞回输，以及门诊和住院治疗等服务费用。同时，在治疗之后至少两年内对患者进行病情监测，获得的监测数据也将进一步为CMS为医疗保险覆盖治疗的后续推进工作提供关键信息。这项政策的出台为免疫细胞治疗方法在医院的实际应用释放了积极的信号。 日本厚生劳动省今年批准了诺华治疗白血病的CAR-T药物Kymriah上市，成为亚洲第一个批准该疗法的国家，初步协调将其定价在约3300万日元（约和人民币207万元）。目前正在就该药纳入日本公共医疗保险范围向中央社会保险医疗协议会进行咨询协商（日本的公共保险中有“高额疗养费制度”，治疗费的个人负担部分通常为1至3成，并设置每月的自负上限，这意味着大部分治疗费用将享受医保）。 四、产品关注：未来每年获批数量将趋于稳定 继两款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法相继获得FDA和欧盟批准上市之后，近两年研究性新药（IND）申请数量持续增加。目前，在美国食品药品监督管理局（FDA）备案的细胞治疗和基因治疗IND总数已经超过800个，呈现出井喷式的增长。FDA预计未来几年每年至少将收到200个IND备案申请，按照其对当前研发管线和临床成功率的评估，预计2025年之后每年将有10到20种细胞和基因治疗产品获批。另一方面，之前一拥而上投入CAR-T靶向CD19抗原疗法的企业，尤其是部分新兴企业采取了退出的姿态或者正在寻求往差异化的方向进行转型。 在国内，国家食药监局（CFDA）2017年底至今年上半年（数据截止2019年7月31日）已经陆续受理了48个细胞治疗产品申报临床的请求。截至2019年7月，国内共有13个CAR-T个细胞治疗品种和1个TCR-T细胞治疗品种获得临床批件或临床试验许可（见下表）。2019年申报的数量相比2018年有明显减少。
表2：国内肿瘤免疫细胞治疗产品受理情况
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