核酸药物作为新兴生物技术药物的重要方向之一，在重大疾病的预防和治疗上，在推动生物医药产业创新发展上，发挥着重要作用，备受企业界、学术界和全球监管机构的关注。

 

 

　　2024上海国际生物技术与医药研讨会在黄浦江畔的上海国际会议中心火热进行中，5月22日举行的核酸药物研发与转化前沿交叉论坛上，业内专家围绕相关领域分享行业现状和未来思考。

 

　　由上海药品审评核查中心与上海市生药医药科技发展中心共同主办的论坛，旨在汇聚核酸药物领域的专家学者和业界精英，共同探讨核酸药物前沿技术和产业发展等重要议题。希望通过论坛的演讲、讨论和互动，促进监管方、学术界与产业界的深度交流与合作，推动核酸药物的创新研发和转化应用。

 

　　与会专家认为，组合式创新是核酸药物研发与转化需要选择的路径，生物与化学领域的交叉，药品与医疗器械的组合等，都是行业值得关注的，前沿交叉可进一步激发未来生物医药发展活力。

 

　　mRNA疫苗关键质量属性评价机制日益完善

 

　　随着科学技术的不断进步，人类对疫苗的认知和利用已经达到了一个新的高度。其中，mRNA疫苗作为一种新兴技术，近年来备受瞩目。它不仅在传染病预防领域表现出色，还为未来的医疗科技发展打开了新的思路。

 

 

　　上海市食品药品检验研究院生化药品生物制品/微生物所副主任药师张颖在《mRNA疫苗关键质量属性评价》报告中介绍说，mRNA疫苗作为一种新兴的疫苗类型，在全球抗击新冠肺炎疫情中发挥了其他疫苗类型不可比拟的优势。

 

　　作为一类全新的疫苗，mRNA疫苗质量控制仍缺少系统的研究数据和经验，导致mRNA疫苗的质控面临着较大的挑战。张颖表示，mRNA疫苗核酸结构和脂质体包裹制剂的特性决定了该类疫苗质控的特点。相对于传统疫苗，mRNA疫苗的临床应用还很新，对产品的安全性和有效性的认识更加依赖于对其关键质量属性的理解。mRNA疫苗产品的质量关注点，除了无菌、细菌内毒素等注射剂需要关注的项目之外，主要应关注导入的核酸序列是否正确完整，有效成分含量能否达到要求，是否能够正确表达目的蛋白和高风险杂质是否清除。

 

　　据悉，目前各国监管部门都相继颁布了多个指南性文件，旨在支持全球开发商、制造商、国家监管机构和实验室解决mRNA疫苗及其相关成分的生产和质量控制相关问题。整合疫苗监管、研发和生产的资源，建立统一标准和质控要求，是目前我国mRNA疫苗行业发展面临的关键问题之一。

 

　　小核酸药物技术审评需达成专家共识

 

　　小核酸药物主要作用于蛋白质合成上游，与基因治疗药物和蛋白类药物有所区别，随着化学修饰和递送系统的技术发展解决安全性问题，小核酸药物自2016年进入快速发展期。

 

 

　　上海药品审评核查中心创新与监管科学发展部副部长曹萌就《化学合成小核酸产品药学技术审评关注点探讨》展开介绍，小核酸药物特点是具有与生物分子，特别是RNA结合效率高的优势，但它与所有生物分子一样是比较脆弱的，容易降解，在体内可能会引起免疫原性等问题。这些问题的存在导致小核酸药物成药性和安全性一直以来都需要去加以解决，才能够产出用于人体的药品。

 

　　他进一步介绍说，比较有代表性的方法就是通过化学修饰对于分子本身修饰，提高体内外稳定性，提升作用效果，降低它的非预期安全性，比如说毒副作用等，还有它在体内有比较好的维持时间。可通过化学修饰和递送系统去达到目的。这类方法除了小核酸应用，也可以用于基因治疗和其他小分子疗法，这些都在研究当中。

 

　　已经获批上市的化学合成小核酸产品，很多都是通过化学修饰的方法来实现递送，适应症大多数是罕见病类的适应症，我国已获批治疗脊髓性肌肉萎缩症，以及治疗高胆固醇血症。

 

　　核酸药物在注册审评的过程当中分化药和生物药，而且我们的化药和生物药有不同的审评指导原则，这是业界和监管机构都非常关注的问题，国外已设有新兴技术的研究机制，比如ETP团队，还成立了一些生物制品也有相应的研发中心等专家队伍。曹萌表示说：“这些都需要更多专家能够在一起把更多观点凝聚共识，这是更重要的。”

 

　　基础研究“中国发现”支撑药物研发

 

　　免疫靶点等基础研究对药物研发起到至关重要的作用，我国研究者实现了很多“中国发现”。

 

 

　　核酸药物随着新冠的发酵得到越来越多的重视，它与小分子药物、抗体药物的不同之处是非常精准可控，而且开发和靶点结合设计也很便捷。上海市肿瘤研究所副所长、上海交通大学医学院附属仁济医院研究员刘培峰指出，载体递送是核酸药物发展的突破瓶颈，而有效递送是高效发挥疗效基础；它与小分子、大分子的不同之处是非常精准可控，而且开发和靶点结合设计也非常便捷。刘培峰团队利用核酸的精确组装、多级可控、以及设计简便的优势，来针对性构建载体和药物的一体化的核酸药物高效传递系统，通过天然自由的特性，碱基精准配对实现高效荷载；碱基苯硼酸结合实现高效递送；通过跟常规药物的杂化组装实现协同治疗。该策略可以递送任何核酸类的药物，为核酸药物高效治疗肿瘤提供了新的手段。

 

 

　　浙江大学药学院院长、教育部“长江学者”、先进药物递释系统全国重点实验室主任、国家重点研发计划项目首席科学家顾臻介绍了新型核酸药物递送系统的研究进展，另外还介绍了他们课题组目前在能随疾病相关生理信号触发的智能药物递送体系方面的创新与转化。顾臻表示，从自然里面获得灵感，可以说是走捷径的方式方法，包括利用原有的细胞生物颗粒进行药物递送。

 

 

　　四川省人民医院检验医学研究所副所长、国家杰出青年基金获得者王晨辉介绍了其团队在新的肿瘤免疫治疗靶标BTNL2、CDX发现过程、机制研究及靶向干预等方面的研究。其中，研究发现BTNL2是一个很有潜力的癌症免疫治疗靶点，针对BTNL2的抗体抑制剂药物有可能提高目前可用的肿瘤免疫疗法的疗效，特别是肺腺癌治疗，也可能为目前癌症免疫治疗耐药的患者提供替代的治疗选择。

 

 

　　复旦大学教授、国家杰出青年基金获得者、英国高级牛顿学者、新基石研究员鲁伯埙则在报告中介绍了他和团队开创性地提出基于自噬小体绑定化合物的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。

 

 

　　国家科技奖励评审专家、医药先进制造国家工程研究中心副主任、研究员何军就针对目前已获批上市核酸药物递送系统存在的技术壁垒和尚待解决的问题，以及核酸类药物的临床应用目前面临稳定性差、靶向性弱、难以跨越体内屏障等难题展开介绍。另外，针对溶酶体逃逸和肝外靶向等问题，提出下一步新型递送系统的发展趋势和技术突破。