“很多重要疾病靶点，研究了大半个世纪，因为一直无法设计出抑制剂，就被放进了教科书里。”中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、杭州迪拓创始人姜海在BIO-FORUM&BOIF 2026“全球视野下中国前沿创新药物研发进展”分论坛上说。
所谓靶点，可以简单理解为药物要作用的关键蛋白。过去，一些蛋白虽然被证实与疾病密切相关，却始终找不到合适的药物去干预。分子胶、PROTAC等蛋白降解技术兴起后，这批搁置多年的老难题，又被重新拿了出来。
老靶点有了新解法
蛋白降解技术换了一种思路。药物不必一直堵住目标蛋白的功能，而是借用细胞自身的蛋白降解系统，把它清除掉。
真正困难的第一步，是找到合适的降解剂。
传统方法往往先用大量化合物处理细胞，再寻找究竟哪些蛋白被降解。姜海团队想把顺序倒过来。“我们想解决的是，针对有临床需求的靶点，直接点对点进行筛选。”
他们为此设计了一套“从死到活”的实验。目标蛋白先和一个可控的死亡蛋白连接起来，再把细胞铺进384孔板。化合物无效，细胞会死；如果某个化合物成功降解目标蛋白，连在一起的死亡蛋白也随之被清除，细胞反而能够活下来。
一个原本肉眼看不见的蛋白降解过程，由此变成显微镜下清楚的“活”与“死”。目前，团队已经围绕一百多个高价值疾病靶点建立筛选体系，并继续拓展不同泛素连接酶对应的分子胶化合物库。此前，他们还通过这套方法发现了能够招募STUB1泛素连接酶、降解SKP2的化合物。
新技术带来的机会，也因此并不意味着不断追逐更新的靶点。有些机会，恰恰藏在那些已经研究了很多年、却一直做不成药的蛋白里。
AI开始筛掉“错路”
“AIDD是一个聪明的‘坏小孩’。”璞诺智药联合创始人、董事长梅璟萍这样形容AI药物研发：它已经显出能力，却仍处在成长阶段。“我们知道它是一个天才小孩儿，所以一定要有耐心。”
璞诺智药把AI用在蛋白相互作用上。有些蛋白表面有较深的凹陷，小分子比较容易结合；另一些表面平坦，过去很难下手。AI-PPI平台尝试学习蛋白彼此靠近之后结构如何变化，再寻找可能被利用的结合位置。PROTAC的设计尤其复杂。一个分子要同时考虑怎样抓住目标蛋白、怎样连接细胞的降解机器，以及中间的连接部分如何设计。组合太多，全部合成出来逐一实验，耗时很长。
梅璟萍介绍，经过多轮优化，平台对候选分子降解活性的预测准确率约为95%。经AI筛选和药化学家判断后，送去合成的20个分子中，约19个活性落在预测区间，候选化合物的优化时间已经压缩到半年以内。一条分子胶管线从开始合成到获得PCC约用一年，目前已经接近IND阶段。
在梅璟萍看来，科学家的经验在相当长时间内仍然重要，AI也需要不断用新的实验数据来校正。
睿智医药执行总监许煜洲提醒，实验中看到某个蛋白条带消失，只能说明蛋白水平下降了。研究人员还要确认药物是否真的把目标蛋白拉进预期的降解过程，包括三元复合物有没有形成、靶蛋白有没有发生泛素化。
数据也成为AI药物研发的现实限制。阳性实验结果容易被保留下来，阴性数据相对缺少，模型便可能“学偏”。AI缩短的是寻找答案的时间，实验仍然要判断这个答案到底对不对。
好分子，还要成为好药
“吃一颗药像吃一碗饭。”
长期从事制剂研发的小野制药美国分部制剂总监沈小乐，用这句话形容PROTAC遇到的另一个难题。PROTAC分子通常较大，为了改善溶解和吸收，制剂中还需要加入不少辅料。药物剂量本来就高，再叠加辅料，最后可能做出一个患者很难实际服用的剂型。
他分享了一个案例。团队尝试多种固体分散和液体制剂方案，最终把生物利用度提高了4倍。在他的经验里，这已经是很大的改善。再想提高，许多问题就需要回到更早的分子设计环节解决。
领泰生物副总裁叶正清正在做的KRAS G12D降解剂LT-010391，就把口服问题提前纳入了分子设计。该药已经获得FDA和CDE临床许可，目前进入临床一期。团队不仅要看小动物数据，也要在大动物中验证口服后的药物暴露，以及目标蛋白能否真正被降解。
到了人体内，又有新的问题。Axela Biosciences首席科学官章灵华提到，蛋白水平不像基因序列那样容易快速检测。给药以后，目标蛋白到底下降了多少，需要更加快速、灵敏的生物标志物检测方法来确认。
楹联健康基金合伙人詹乐则从投资人的角度看到了另一条分界线。项目还在早期时，投资人会看平台有没有延展性；等管线真正进入临床，关注点会逐渐落到临床数据上。技术平台能做多少靶点很重要，一颗药最终能不能让患者获益更重要。
那些曾经被认为“做不成药”的靶点，如今确实多了新的工具。它们最后能不能真正变成药，答案仍要由患者数据来给。